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Controle de ciclo celular e replicação de DNA: chaves moleculares

Carol - Cell Cycle

Hugo Aguirre Armelin e Maria Carolina Quartim Elias Sabbaga

 

Introdução e objetivo geral

O complexo de pré-replicação (pré-RC), montado nas origens da replicação de DNA, compreende um complexo de reconhecimento da origem (ORC) (contendo proteínas Orc1-Orc6 mais Cdc6 e Cdt1) e o complexo de manutenção de mini-cromossomos (MCM, composto por proteínas Mcm2-Mcm7) [1].

As origens da replicação são habilitadas pela agregação pré-RC, mas a iniciação da síntese de DNA requer proteínas adicionais. A ligação de fatores regulatórios e proteínas estruturais permite o desenrolamento de DNA, recrutamento de polimerases de DNA e estabelecimento de forquilhas de replicação.

Genomas eucarióticos replicam durante a fase S a partir de muitas origens de replicação, que são habilitadas  antes da fase  G1. Por outro lado, ORC1-6, Cdc6, e Cdt1 são sub-regulados no final de G1 para evitar re-replicação de DNA durante o mesmo ciclo celular [1]. Quando células de mamíferos cultivadas em repouso presas a G0/G1 são estimuladas por fatores de soro, passam a progredir através da fase G1, quando ocorre o licenciamento das origens da replicação de DNA e a subsequente sub-regulação de ORC.

De fato, foi reportado que a super-expressão e/ou desregulação de Cdc6 e Cdt1 pode guiar a uma re-replicação de DNA e consequentemente instabilidade genética e amplificação genética. Levando a uma resposta de dano ao DNA (DDR) e, eventualmente, câncer [2]. Para lidar com esta complexidade nossa abordagem experimental é focar em 2 sets de trocas moleculares regulatórias:

a) senescência. Nas quais nós analisamos o controle dual de FGF2 de proliferação na linhagem celular maligna adrenocortical do rato Y1;

b) Controle de ativação X inibição de replicação durante o ciclo de vida de tripanosomas, onde estudamos o complexo de pré-replicação (pre-RC), sua localização e atividade.

 

Resultados esperados

Os resultados provavelmente descobrirão novos mecanismos regulatórios moleculares para elaborar redes de sinalização descritivas subjacentes ao controle do ciclo celular com tempero original e local, que é o maior foco do Centro de pesquisa.

Além disso, é de imediato interesse terapêutico a elucidação das bases moleculares e celulares do controle da replicação de DNA em Tripanossomas, agentes etiológicos das doenças de “Chagas” e “Doença do Sono”.

Referências 1. Bell & Dutta (2002) Ann Rev Biochem71:333; 2. Blow JJ & Gillespie PJ(2008) Nature Rev Cancer 8: 799; 3. Costa ET et al (2008) Cancer Res 68: 6215; 4. Godoy et al (2009) Eukaryot Cell 8: 1592.

 
Equipe

Maria Carolina Quartim Elias Sabbaga, Pesquisadora Principal
Hugo Aguirre Armelin, Pesquisador Principal
Julia Pinheiro Chagas da Cunha, Pesquisadora Associada
Carl L. Schildkraut, Colaborador Sênior estrangeiro
Richard MccullochColaborador Sênior estrangeiro
Simone Guedes CalderanoPesquisadora Associada
Christiane Bezerra de Araujo, Pós-Doutoranda
Marcelo Santos da SilvaPós-Doutorando
Luis Eduardo Lazarim, Iniciação Científica

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