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Compreensão do mecanismo de diferenciação e sobrevivência de células B de memória e plasmócitos de vida longa.

 

aluna da Dra MonicaEvilin Proj. celulas de memoria B

 

Mônica Lopes Ferreira

Introdução e justificativa – Memória imunológica é uma marca de imunidade adaptativa. O ramo humoral de memória imunológica consiste de células B convencionais de memória, que são os precursores de células de plasma de longa vida (ASC), que mantém níveis de soro Ab independentes de estímulo antigênico na medula óssea (BM) por meses a anos na ausência de antígeno ou divisão celular [1]. Numerosas mudanças são associadas com diferenciação de ASC que o distingue de células B de memória, incluindo a perda de marcador de superfície como B220 e a sobrerregulação de CD43, CD138 e CD93. ASC expressa moléculas de adesão e quimiocinas receptoras, que poderiam estar envolvidas em sobrevivência seletiva e homing em tecidos particulares ou nichos, principalmente em BM seguidos por baçoelocais inflamados [2]. A biologia de ASC permanece enigmática e é uma matéria de considerável debate. É de interesse particular se ASC são de longa vida e formam um tanque de células plasmáticas de memória que são separados do tanque de células B de memória.

Em princípio, existem 3 conceitos concorrentes, que não são mutuamente exclusivos, que podem explicar a memória humoral [3].

Primeiro, memória poderia emergir por continuada geração de células de plasma de curta-duração de células B de memória, um processo que seria dirigido por antígenos persistentes. Segundo, a memória poderia emergir por continuada geração de ASC com uma meia-vida definida de células B de memória, um processo que seria ativado por sinais de receptores de citoquinas e receptores Toll-like.

Terceiro, memória poderia emergir por sobrevivência incondicional de células de plasma em nichos de sobrevivência na medula óssea e tecidos inflamados. Atualmente, a geração de célula B de memória está se tornando melhor compreendida, enquanto a geração e manutenção de ASC estão ainda pobremente conhecidas, apesar de ser um conhecimento imperativo para melhorar o desenvolvimento de vacinas.

Nos últimos poucos anos, nosso laboratório investigou a dinâmica de geração de compartimento de célula B em resposta de memória humoral utilizando veneno de peixe e toxinas como antígenos. Envenenamento pelo peixe Thalassophryne natterei é comumente reportado na costa norte e nordeste brasileira [4].

Recentemente nós mostramos que o veneno induziu diferenciação e manutenção de ASC com 5 fenótipos diferentes, de acordo com a expressão de B220 e CD43. Também, o veneno induz uma inflamação crônica de Th2-mediado com infiltração de células T de memória IL-17A-produtoras. [5, 6].

Objetivos principais - Nós queremos determinar o mecanismo de diferenciação e manutenção de ASC induzida pelo veneno de T. natterei ou Natterins (uma família de toxinas de veneno maiores de T.natterei com atividade de protease) através da avaliação de mediadores envolvidos na formação de nichos de sobrevivência em diferentes compartimentos; para descobrir como e quando o efetor ou memória central de células T de CD4+ auxiliam células B de memória; analisar o requerimento para os receptores Toll-like no controle da magnitude de imunidade humoral.

Objetivos específicos - a) Para entender como ASC são retidos em compartimentos específicos e para estabelecer um modelo de diferenciação entre células B de memória e células de plasma de longa vida; b) explicar como células T de memória CD4 e T auxiliar folicular T poderia providenciar uma resposta auxiliadora enhancer para as células B de memória; c) identificar os requisitos para TLR4, TLR2 e MyD88 para a magnitude de imunidade de longo termo e manutenção de ASC.

Resultados esperados - Sobrevivência prolongada de ASC no BM tem sido implicada como um componente chave de imunidade humoral de longo termo. Então, o entendimento de mecanismos extrínsecos e intrinsecos responsáveis pela diferenciação e sobrevivência de ASC abrem possibilidades de interrupção farmacológica deste programa, que será tanto como terapeuticamente útil para o controle de doenças crônicas inflamatórias por invasores estrangeiros e por auto-antígenos associados com tumores ou alvos celulares de autoimunidade.

Referências: 1. Manz et al Curr Opin Immunol 14 (2002) 517-521; 2. Chevrier et al. Proc Nat

Acad Sci USA 106 (2009) 3895-3900; 3. Hiepe et al Nat Rev Rheumatol (2011) 7(3):170-8; 4.

Fonseca and Lopes-Ferreira Ann Bras Dermatol (2000) 75: 435-443; 5. Grund et al Toxicon

2006; 48(5): 499-508; 6. Grund, Komegae, Lopes-Ferreira and Lima. Cytokine 2012. Submitted.

EquipeCintia Badaró Pedroso

Carla Lima da Silva, Pesquisadora Associada
Miguel L. Allende, Colaborador estrangeiro
Bernhard Ryffel, Colaborador estrangeiro
Miguel Castanho, Colaborador estrangeiro
Cintia Badaró Pedroso Pesquisadora Associada
Claudia Maris Ferreira Mostério Pesquisadora Associada
Carla Simone Seibert Colaboradora
Douglas Nixon Colaborador estrangeiro
Chiara Manzini Colaborador estrangeir
Geert Wiegertjes Colaborador estrangeiro
 

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