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Dor e analgesia: mecanismos moleculares de novas drogas terapêuticas e alvos.

 

Dra. Yara Cury Lab de Dor Proj Dor e Analgesia

Yara Cury e Gisele Picolo

Objetivos gerais

A dor é um problema de saúde pública e atinge cerca de 1 a cada 5 indivíduos [1]. Os analgésicos disponíveis no mercado ainda causam sérias complicações como dependência, tolerância ou distúrbios gastrointestinais e cardíacos. Assim, pesquisas visando buscar novas moléculas para o controle da dor são de grande importância. Neste sentido, nosso grupo busca caracterizar novos alvos moleculares e drogas com potencial terapêutico para controle da dor. O projeto envolve três principais temas:

a) Papel dos canais das junções comunicantes na dor e seu controle.

Conexinas (Cx) são proteínas de canais das junções comunicantes (GJC) de neurônios e células da glia, que estão envolvidos na gênese da dor, contudo os mecanismos são ainda pouco conhecidos [2]. Para melhor caracterizar o papel das conexinas na gênese e controle da dor, utilizamos modelos comportamentais in vivo e tratamentos farmacológicos, utilizando roedores, bem como cultura de células e ensaios bioquímicos.  Os resultados poderão favorecer a caracterização das conexinas como alvos moleculares para o controle da dor.

b) Controle da dor induzida pelo aldeído tóxico 4-hydroxynomenal (4-HNE) e desenvolvimento de novas moléculas que contribuem para a sua remoção de tecidos inflamados.

Nosso grupo visa caracterizar o papel de aldeídos tóxicos, como o 4-HNE e acetaldeído, produzidos durante o processo da dor de origem inflamatória. Além disso, buscamos desenvolver e testar novas moléculas que visam eliminar estes aldeídos por meio da ativação de enzimas mitocondriais e com isso buscar novas classes de fármacos para o controle da dor. Neste projeto, utilizamos ensaios comportamentais in vivo, ensaios bioquímicos e cultura de células.

c) Novas toxinas como ferramentas para o estudo da atividade analgésica de sistema opioidérgico e serotoninérgico.

Trabalhos realizados anteriormente pelo nosso grupo demonstraram o efeito analgésico de um novo peptídeo, denominado crotalfina, inicialmente caracterizado e identificado no veneno da serpente Crotalus durissus terrificus [3]. A crotalfina induz analgesia potente e duradoura[4, 5]. Dentre os mecanismos de ação da crotalfina encontra-se a liberação de opióides endógenos por ativação do sistema canabinóide[6].

Uma nova molécula com atividade analgésica, em estudo no nosso laboratório, foi denominada Bunodosina 391 (BDS 391), inicialmente isolada e caracterizada no veneno da anêmona do mar Bunodosoma cangicum. A similaridade estrutural desta molécula com a serotonina levou-nos a avaliação dos possíveis efeitos do BDS 391 nas vias de transmissão da dor. O BDS 391, administrado perifericamente em camundongos e ratos, induz potente efeito analgésico [7]. Assim, o presente estudo visa utilizar o BDS 391 como ferramenta para a caracterização dos mecanismos moleculares desencadeados pela ativação de receptores serotoninérgicos.

Os estudos envolvendo a crotalfina e o BDS 391 possibilitarão melhor caracterização dos mecanismos moleculares envolvidos na analgesia opióide e do papel dos receptores serotoninérgicos para a dor e seu controle. Adicionalmente, esses estudos favorecerão a utilização dessas moléculas para o desenho de novas drogas analgésicas.

  

Referências

1.            Goldberg, D.S. and S.J. McGee, Pain as a global public health priority. BMC Public Health. 11: p. 770.

2.            Wu, A., et al., Role of gap junctions in chronic pain. J Neurosci Res, 2012. 90(2): p. 337-45.

3.            Konno, K., et al., Crotalphine, a novel potent analgesic peptide from the venom of the South American rattlesnake Crotalus durissus terrificus. Peptides, 2008. 29(8): p. 1293-304.

4.            Gutierrez, V.P., et al., Crotalphine induces potent antinociception in neuropathic pain by acting at peripheral opioid receptors. Eur J Pharmacol, 2008. 594(1-3): p. 84-92.

5.            Zambelli, V.O., et al., Crotoxin alters lymphocyte distribution in rats: Involvement of adhesion molecules and lipoxygenase-derived mediators. Toxicon, 2008. 51(8): p. 1357-67.

6.            Machado, F.C., et al., Peripheral interactions between cannabinoid and opioid systems contribute to the antinociceptive effect of crotalphine. Br J Pharmacol, 2014. 171(4): p. 961-72.

7.            Zaharenko, A.J., et al., Bunodosine 391: an analgesic acylamino acid from the venom of the sea anemone Bunodosoma cangicum. J Nat Prod, 2011. 74(3): p. 378-82.

 

Equipe

Yara Cury, Pesquisadora Principal
Hugo Aguirre Armelin, Pesquisador Principal; Pesquisador Associado*(*neste sub-projeto)
Sandra Coccuzzo Sampaio Vessoni, Pesquisadora Associada
Gisele Picolo, Pesquisadora Associada
Vanessa Olzon Zambelli, Pesquisadora Associada
Daria Mochly-Rosen, Colaboradora Sênior estrangeira
Luciene Maria Zanchetta, Pós-Doutoranda
Flávia Souza ribeiro Lopes Mestranda
Flávia Santa Cecília Pós-Doutoranda
Denis Servent Colaborador sênior estrangeiro
Marinilce Fagundes dos Santos Pesquisadora Assiociada
Beatriz Stein Netto Mestranda
 
 

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