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Dor e analgesia: mecanismos moleculares de novas drogas terapêuticas e alvos.

 

Dra. Yara Cury Lab de Dor Proj Dor e Analgesia

Yara Cury e Gisele Picolo

Objetivos gerais

A dor é um problema de saúde pública e atinge cerca de 1 a cada 5 indivíduos [1]. Os analgésicos disponíveis no mercado ainda causam sérias complicações como dependência, tolerância ou distúrbios gastrointestinais e cardíacos. Assim, pesquisas visando buscar novas moléculas para o controle da dor são de grande importância. Neste sentido, nosso grupo busca caracterizar novos alvos moleculares e drogas com potencial terapêutico para controle da dor. O projeto envolve três principais temas:

a) Papel dos canais das junções comunicantes na dor e seu controle.

Conexinas (Cx) são proteínas de canais das junções comunicantes (GJC) de neurônios e células da glia, que estão envolvidos na gênese da dor, contudo os mecanismos são ainda pouco conhecidos [2]. Para melhor caracterizar o papel das conexinas na gênese e controle da dor, utilizamos modelos comportamentais in vivo e tratamentos farmacológicos, utilizando roedores, bem como cultura de células e ensaios bioquímicos.  Os resultados poderão favorecer a caracterização das conexinas como alvos moleculares para o controle da dor.

b) Controle da dor induzida pelo aldeído tóxico 4-hydroxynomenal (4-HNE) e desenvolvimento de novas moléculas que contribuem para a sua remoção de tecidos inflamados.

Nosso grupo visa caracterizar o papel de aldeídos tóxicos, como o 4-HNE e acetaldeído, produzidos durante o processo da dor de origem inflamatória. Além disso, buscamos desenvolver e testar novas moléculas que visam eliminar estes aldeídos por meio da ativação de enzimas mitocondriais e com isso buscar novas classes de fármacos para o controle da dor. Neste projeto, utilizamos ensaios comportamentais in vivo, ensaios bioquímicos e cultura de células.

c) Novas toxinas como ferramentas para o estudo da atividade analgésica de sistema opioidérgico e serotoninérgico.

Trabalhos realizados anteriormente pelo nosso grupo demonstraram o efeito analgésico de um novo peptídeo, denominado crotalfina, inicialmente caracterizado e identificado no veneno da serpente Crotalus durissus terrificus [3]. A crotalfina induz analgesia potente e duradoura[4, 5]. Dentre os mecanismos de ação da crotalfina encontra-se a liberação de opióides endógenos por ativação do sistema canabinóide[6].

Uma nova molécula com atividade analgésica, em estudo no nosso laboratório, foi denominada Bunodosina 391 (BDS 391), inicialmente isolada e caracterizada no veneno da anêmona do mar Bunodosoma cangicum. A similaridade estrutural desta molécula com a serotonina levou-nos a avaliação dos possíveis efeitos do BDS 391 nas vias de transmissão da dor. O BDS 391, administrado perifericamente em camundongos e ratos, induz potente efeito analgésico [7]. Assim, o presente estudo visa utilizar o BDS 391 como ferramenta para a caracterização dos mecanismos moleculares desencadeados pela ativação de receptores serotoninérgicos.

Os estudos envolvendo a crotalfina e o BDS 391 possibilitarão melhor caracterização dos mecanismos moleculares envolvidos na analgesia opióide e do papel dos receptores serotoninérgicos para a dor e seu controle. Adicionalmente, esses estudos favorecerão a utilização dessas moléculas para o desenho de novas drogas analgésicas.

  

Referências

1.            Goldberg, D.S. and S.J. McGee, Pain as a global public health priority. BMC Public Health. 11: p. 770.

2.            Wu, A., et al., Role of gap junctions in chronic pain. J Neurosci Res, 2012. 90(2): p. 337-45.

3.            Konno, K., et al., Crotalphine, a novel potent analgesic peptide from the venom of the South American rattlesnake Crotalus durissus terrificus. Peptides, 2008. 29(8): p. 1293-304.

4.            Gutierrez, V.P., et al., Crotalphine induces potent antinociception in neuropathic pain by acting at peripheral opioid receptors. Eur J Pharmacol, 2008. 594(1-3): p. 84-92.

5.            Zambelli, V.O., et al., Crotoxin alters lymphocyte distribution in rats: Involvement of adhesion molecules and lipoxygenase-derived mediators. Toxicon, 2008. 51(8): p. 1357-67.

6.            Machado, F.C., et al., Peripheral interactions between cannabinoid and opioid systems contribute to the antinociceptive effect of crotalphine. Br J Pharmacol, 2014. 171(4): p. 961-72.

7.            Zaharenko, A.J., et al., Bunodosine 391: an analgesic acylamino acid from the venom of the sea anemone Bunodosoma cangicum. J Nat Prod, 2011. 74(3): p. 378-82.

 

Equipe

Yara Cury, Pesquisadora Principal
Hugo Aguirre Armelin, Pesquisador Principal; Pesquisador Associado*(*neste sub-projeto)
Sandra Coccuzzo Sampaio Vessoni, Pesquisadora Associada
Gisele Picolo, Pesquisadora Associada
Vanessa Olzon Zambelli, Pesquisadora Associada
Daria Mochly-Rosen, Colaboradora Sênior estrangeira
Katsuhiro Konno, Colaborador Sênior estrangeiro
Alexandre Hiroaki Kihara, Colaborador Sênior
Maria Teresa Machini, Colaboradora Sênior
Marinilce Fagundes dos Santos, Colaboradora Sênior
Paulo Sérgio Lacerda Beirão, Colaborador Sênior
César Manuel Remuzgo Ruiz, Pós- Doutorando
Elisangela Bressan, Pós-Doutoranda
Antonio Carlos CassolaColaborador Sênior
Luciene Maria ZanchettaPós-Doutoranda
Marucia Chacur, Colaboradora Sênior
Rosana de Lima Pagano, Colaboradora Sênior
 

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