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Biomoléculas multifuncionais ativas em hemostase e sinalização celular.

aluna da Dra. Ana Marisa proj biomoleculas funcionais

 

Ana Marisa Chudzinski-Tavassi

Introdução e objetivos gerais – Venenos de animais e secreções são fontes de novas moléculas farmaceuticamente ativas de potencial valor terapêutico. Nós examinamos venenos procurando descobrir, identificar e isolar moléculas peptídicas ativas no sistema da homeostase mamífera. Esta iniciativa de pesquisa rendeu um portfolio de promissoras toxinas candidatas compreendendo Lopap e Losac de cerdas da lagarta Lonomia obliqua, Amblyomin-X da saliva do carrapato Amblyoma cajennense, e um LAPP-like inibidor da sanguessuga Haementeria depressa. Estas novas proteínas recombinantes e peptídeos sintéticos transformaram-se em moléculas multifuncionais, que estão atualmente sob diferentes fases de processos de desenvolvimento. Contudo, seus mecanismos moleculares de ação permanecem desconhecidos. O principal objetivo deste projeto é elucidar os mecanismos pelos quais estas toxinas peptídicas interferem com processos celulares complexos tais como a sobrevivência, morte e regeneração tecidual, através de modelos teóricos e experimentais.

Objetivos específicos
a) Amblyomin-X é um potencial candidato para tratar câncer e metástase. É um inibidor coagulante, que deve agir através do caminho bioquímico de fator VIIa/fator tecidual (FVIIa/TF) . A metástase tumoral tem sido relacionada à atípica expressão de TF, que normalmente funciona como um fator de coagulação sanguínea e pode levar à produção de fatores pro-angiogênese como fator de crescimento vascular endotelial (VEGF) [2]. Nosso objetivo é descobrir os caminhos moleculares envolvidos na atividade anti-tumor de Amblyomin-X;
b) Lopap é um ativador de protrombina que pertence à família de lipocalinas e manifesta atividade semelhante a serino proteases com efeito procoagulante [3]. Também induz secreção de citocina e caminhos antiapoptóticos em cultura de células endoteliais humanas [4]. Um peptídeo derivado de Lopap, que contém uma sequência-assinaturadas lipocalinas[5] é capaz de induzir síntese de colágeno em cultura de fibroblastos e na derme animal. O desafio aqui é entender como um pequeno peptídeo derivado de Lopap pode especificamente interferir com caminhos maiores de sinalização celular;
c) Losac é a primeira proteína da família da hemilina exibindo atividade procoagulante através de proteólise seletiva de fator coagulante X, tal qual a RVV-X isolada do veneno da serpente Daboia russeli [6]. Losac também promove a sobrevivência de neurônios e de células endoteliais, sugerindo que esta pode ter valor terapêutico no tratamento de doenças neurodegenerativas. O desafio é trabalhar mecanismos moleculares sublinhando a atividade pró-sobrevivência do Losac;
d) LAPP-like é um potente inibidor de agregados de plateletas de colágeno induzido que diretamente age no receptor GPIba. Este receptor atua em posições-chave na formação de ateroma e processos inflamatórios e tem sido intensamente estudado em modelos de metástase aonde plateletas parecem ser um input crucial aumentando a severidade da doença. Assim, nós vamos explorar efeitos LAPP-like em modelos experimentais in vivo e in vitro de metástase e arteriosclerose.

REFERÊNCIAS – 1. Batista et al., ABB 493:151 (2010);.2. Rickles et al., CHEST 124:58 (2003); 3. Reis et al., BJ 398:295 (2006); 4. Fritzen et al., BBRC 333:517 (2005); 5. Chudzinski-Tavassi et al., FEBSL 584:2896 (2010); 6. Alvarez-Flores et al., JBC 286:6918 (2011).

 

Equipe

 

Ana Marisa Chudzinski-Tavassi, Pesquisadora Principal
Sonia Aparecida de Andrade, Pesquisadora Associada
Fernanda Faria, Pesquisadora Associada
Luc Pellerin, Colaborador Sênior estrangeiro
Mirta Schattner, Colaboradora Sênior estrangeira
Eduardo Moraes Rego Reis, Colaborador Sênior
Roger Chammas, Colaborador Sênior
Miryan Paola Alvarez Flores, Professora Associada
Rosemary Viola Bosch, Pós-Doutoranda
 

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